一、一般情况

1.项目名称(中英文名、化学名、结构式及CAS商品名等)及注册类别

【通用名称】枸橼酸托法替布

【英文商品名】Xeljanz

【英文药品名】Tofacitinib Citrate

【中文药品名】枸橼酸托法替布

【原研厂家名】PFIZER INC

【剂型及规格】片剂;5mg/片;11mg/片;

【化学结构式】

 分子式:C16H20N6O·C6H8O7   分子量: 504.50

注册分类:化学药品4

 

2.拟开发剂型及规格

片剂,5mg

4.适应症

用于对氨甲喋呤治疗反应不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎(RA)成人患者的治疗(一线用药)。

5.用法用量

每日2次,每次5mg

6. 药理作用不良反应

托法替布是一种Janus激酶(JAK)抑制剂。托法替布抑制JAK1JAK2JAK3激酶的IC50值分别为3.24.11.6nM,对 TyK2的亲和力较低,IC5034 nM。对其他检测的激酶的IC50>1μM。在细胞模型中,托法替布对JAK1/3的选择性比JAK2高。 

最常见的不良反应为上呼吸道感染、头痛、腹泻、鼻充血、咽喉痛和鼻咽炎。使用Xeljanz与严重感染风险增高相关,包括机会性感染、结核、癌症和淋巴瘤。Xeljanz产品标签中附有关于这些安全性风险的加框警告。Xeljanz治疗还与胆固醇和肝酶数值增高及血细胞计数降低相关。

7.国外研制情况或上市时间及地区、企业、产品使用情况

20121106日,美国食品和药物监督管理局(FDA)批准Xeljanz上市申请,批准规格为5mg,剂型为片剂,该药用于对氨甲喋呤治疗反应不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎成人患者的治疗。截至目前,Xeljanz已获全球80多个国家批准上市,于20170310日获CFDA批准上市许可。

20160223日,美国食品和药物监督管理局(FDA)批准Xeljanz XR(缓释制剂)上市申请,批准规格为11mg,剂型为片剂,该药是第一个批准上市每日一次的口服治疗RA药;适应症同Xeljanz,用于对氨甲喋呤治疗反应不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎成人患者的治疗。

 

8.知识产权状况及相关风险分析

辉瑞公司在中国申请了托法替布的化合物专利CN1409712A  申请日:20001123日,该专利于200546日授权,专利期满日到20201122日。辉瑞在中国申请了枸橼酸托法替布的晶型专利,专利号CN1596257 ,申请日:20021125日,该专利已在中国授权,专利期满日为20221124日。

千亿真人网址于20158月申请了托法替布的晶型专利,名称“N-[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺晶体及其制备方法。千亿真人网址于20165月申请了托法替布的制剂专利,名称为枸橼酸托法替布片及其制备方法,以上两项发明专利目前均处于实审阶段。

  二、国内外市场情况及前景分析、与同类药物比较的优势(见附件)

  1.药理作用

类风湿关节炎是一种常见的系统性自身免疫性疾病,特点是慢性渐进性炎症,主要影响滑膜关节。如果不对这种炎症过程适当抑制,将会出现关节畸形,从而导致显著功能性残疾并逐渐丧失工作能力。细胞因子如肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactorTNF)和白细胞介素-1(interleukin-1IL-1)及其信号通路在类风湿关节炎(rheumatoidarthritisRA)发病过程中起着极为重要的作用,已成为RA的重要治疗靶点之一。JAK家族成员(JAK1JAK2JAK3)是多种细胞因子(IL-2-4-6-7-9-15-21)信号转导通路中的关键激酶,对T细胞生长、激活和稳态调节等多种功能十分重要,在炎症、自身免疫性疾病、造血障碍及移植排斥反应等多种疾病中起重要作用,作为一个新型治疗靶点受到了特别的关注。体外实验结果表明托法替布可有效抑制JAK3(IC50=1.6nmol·L1),对JAK1JAK2Tyk2也有一定抑制作用(IC50分别为3.24.134.0nmol·L1),但对其他酪氨酸激酶如周期依赖蛋白激酶和表皮长因子受体的抑制作用很弱(IC5010000nmol·L1),显示托法替布对JAKs的抑制作用有较强选择性。托法替布有效抑制JAK途径相关IL-2引起的人T细胞和混合淋巴细胞增殖(IC50分别为1187nmol·L1)。猕猴长期给药(口服30mg·kg1qd,共3)实验结果显示托法替布呈剂量和时间依赖性抑制循环NK细胞(减少约80%)CD+8T细胞(下降至43%)。猕猴血液加入不同浓度托法替布37℃孵育5min,随后加入重组人IL-5(10ng·mL1)37℃孵育4h,结果表明托法替布可抑制IL-5诱导的NK细胞和CD+8T细胞中CD69表达[IC50分别为(48.0±8.4)(16.2±1.5)nmol·L1]。在小鼠关节炎模型(尾静脉注射II型鸡胶原蛋白与分支杆菌混合液)中,造模3d后通过背部皮下植入微型渗透泵,持续28d泵入托法替布(剂量分别为01.5515mg·kg1)。结果表明托法替布可有效抑制爪肿胀(基于临床评价半数有效剂量ED501.5mg·kg1·d1,。在大鼠佐剂性关节炎模型中,佐剂注射10d后通过微型渗透泵泵入托法替布(剂量分别为01.5515mg·kg1·d1持续2)。血浆中性粒细胞和细胞因子IL-17IL-6随疾病进展显著增加。托法替布15mg·kg1剂量显示对降低d21爪肿胀有良好疗效。

2.药代动力学

XELJANZ的口服给药后,在0.5-1小时内达到血浆峰浓度,消除半衰期是3小时和观察到在治疗剂量范围内全身暴露剂量正比例增加。在24-48小时实现稳态浓度,每天2次给药后有可忽略不计的积蓄。

吸收:Tofacitinib的口服绝对生物利用度是74%XELJANZ与高脂肪餐的共同给药不导致AUC变化而Cmax减低32%。在临床试验中,XELJANZ给药不考虑进餐。

分布:静脉给药后,分布容积是87LTofacitinib的蛋白结合是约40%Tofacitinib主要结合至白蛋白和似乎不与α1-酸性糖蛋白结合。Tofacitinib等同地分布于红细胞和血浆间。

代谢和消除:对tofacitinib清除机制是约70%肝代谢和原药的30%肾排泄。Tofacitinib的代谢是主要通过CYP3A4代谢,而来自CYP2C19贡献是次要的。在人放射性标记研究中,未变化tofacitinib占大于65%循环总放射性,剩余35%归咎于8个代谢物,各占小于8%的总放射性。Tofacitinib的药理学活性归属于母体分子。

在类风湿性关节炎中患者药代动力学:在类风湿性关节炎患者中,群体药代动力学分析表明:对肾功能(即肌酐清除率)患者间差异,根据年龄、体重、性别和种族在tofacitinib暴露无临床上意义变化。观察到体重和分布容积间接近线性相互关系,导致在较轻患者中有较高峰(Cmax)和较低谷(Cmin)浓度。但是,不认为这个差别具有临床意义。受试者间变异性(%变异系数)tofacitinibAUC估计是约27%

3.临床疗效确切

2012116日,美国食品药品管理局(FDA)和辉瑞公司联合宣布,Xeljanz(枸橼酸托法替布)获准用于对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中至重度活动性类风湿关节炎(RA)成人患者。Xeljanz是一种Janus激酶抑制剂,可作为单一治疗或与氨甲喋呤或其他非生物疾病缓解性抗风湿药物(DMARD)联合使用。该药不应与生物性DMARD或强免疫抑制剂(如硫唑嘌呤和环孢菌素)联合使用。经核准的Xeljanz剂量为每日2次,每次5mg

7项临床试验在中至重度活动性RA成人患者中评估Xeljanz的安全性和有效性。在所有试验中,与接受安慰剂治疗的患者相比,接受Xeljanz治疗的患者均具有临床应答和身体功能上的显著改善。

在经病情缓解型抗风湿药物(DMARDs)治疗无效的RA患者中进行的一系列期临床研究显示,单独使tofacitinib的受试者中,达到ACR20(即触痛和肿胀关节计数至少减少20%以及其他5RA严重度指标中3项至少改善20%)的比例为67%,而安慰剂组仅25%本品和甲氨蝶呤联用组的ACR20疗效率为59%,而单用甲氨蝶呤组为35%;本品的常见严重不良反应包括血胆固醇水平升高(在中等剂量水平下,受试者的低密度脂蛋白胆固醇120升至250mg·L1,高密度脂蛋白胆固醇由80升至100mg·L1)和中性粒细胞减少。

4. 与同类药物比较的优势

 

1) 本品与甲氨蝶呤联用甲氨蝶呤单用。

DMARDs治疗无效的RA患者中期临床研究显示,本品和甲氨蝶呤联用组的ACR20疗效率为59%,而单用甲氨蝶呤组为35%

2) 本品疗效强于目前最畅销的药物阿达木单抗。

在为期12个月的一项期临床试验中,717名中至重度RA患者在使用甲氨蝶呤的同时,随机加用本品(510mgbidpo)、阿达木单抗(adalimumabHumira;40mg,隔周1次,sc)或安慰剂。结果显示,3个月后,本品两个剂量组受试者以HAQDI(健康调查表疾病指数)为指标评价的身体机能得到明显改善6个月后,本品510mg剂量组、阿达木单抗组及安慰剂组中达到ACR20的受试者比例分别为51.5%52.6%47.2%28.3%结果显示本品的两个剂量组疗效均强于阿达木单抗组,且本品组受试者的RA活动度评分DAS28(28个关节的触痛和肿胀等各项RA指标)也显著改善(其中血沉评分值小于2.6)

另一项为期6个月、399名经至少一种TNF抑制剂治疗无效的中至重度RA患者参加的期临床试验也获得相似结果,本品的疗效强于阿达木单抗

3)与注射剂相比使用更方便。

口服的枸橼酸托法替布疗效和注射性药物Humira类似。由于RA患者行动不便且需要长期用药,因而口服制剂比注射剂使用更加方便,因此有广阔的市场前景。

5.市场前景分析

1类风湿性关节炎的国内外流行病学分析

枸橼酸托伐替布用于活动性类风湿关节炎的治疗,RA是一种自身免疫疾病,是由于免疫系统错误地攻击,导致关节及周围组织产生炎症。美国疾病预防控制中心(CDC)统计,在美国约有150万人受RA困扰。

在中国全国患类风湿性关节炎的人数约在2000万以上,重型的也有200余万人。类风湿性关节炎在成人中发病率较高,每10万成年人口中约有2040的发病率。

2本品国内外市场销售情况及预测

2013年辉瑞公司的托伐替布(Xeljanz)销售额为1.14亿美元,2016年销售额达9.27亿美元;预计2018年将达到12亿美元。本品上市后将与雅培的重磅药物阿达木单抗形成竞争。口服枸橼酸托伐替布疗效和注射的阿达木单抗类似,但是使用更加方便,因此有广阔的市场前景,被业内人士预测为潜在的重磅药物。

3类风湿性关节炎市场的国外市场容量

国外的类风湿性关节炎市场容量非常庞大,2012年达309亿美元,预计至2018年,该类治疗药物的市场销售额将达到413亿美元。

  4国内外竞争品种情况分析

目前国外类风湿性关节炎类的主流用药是阿达木单抗(adalimumab)、英夫利昔单抗(infliximab)、依那西普(etanercept)、阿巴西普(Abatacept)等。2012年,世界抗湿病市场份额最大的药物品种是阿达木单抗,占到30.95%,销售额达95.66亿美元,预计该药到2018年销售额将达145亿美元;排名第二的是英夫利昔单抗,占29.55%,销售额为91亿美元;排名第三的是依那西普,占27.54%,销售额为85亿美元,从国外的预测来看,该药的份额会逐步缩小,但依然可能占据每三位。因此,本品作为新上市的品种,将会面临与单抗类药物的激烈竞争。

 5千亿真人网址国类风湿性关节炎品种及市场分析

2012年, 千亿真人网址国类风湿性关节炎药物销售同比增长达23.9%,销售额为81.5亿元。从2007-2011年全国类风湿性关节炎用药市场份额排名来看,销售排名第一的是氟比洛芬,占据19.57%份额;排名第二的是氨基葡萄糖,占据18.40%份额;排名第三的是鹿瓜多肽,占13.99%。非甾体抗炎药物占据了近60%的市场份额。

6枸橼酸托法替布近五年市场销售情况

枸橼酸托法替布自上市以来,全球销售额不断攀升,年增长速度惊人,2016年全球销售额突破9亿美元,年增长率为77%2017年同时获得了欧洲和中国上市许可,成功扩大了其销售市场,与此同时,FDA还批准了Xeljanz新的适应症,该品2017应该会冲破十亿美元。

四、三废情况及处理措施

五、设备要求

合成车间常规设备。

片剂车间常规设备。 

 

、项目进展情况

已走通枸橼酸托法替布原料药合成路线,经结构确证为目标化合物,完成了小试工艺优化及实验室中试放大;完成了原料药的分析方法学研究

完成了枸橼酸托法替布片自制制剂与参比制剂的对照研究,完成了片剂处方工艺研究和小试研究。

 

 

千亿真人网址

     2018.3.15


2018-03-15

枸橼酸托法替布原料及片项目简介