一、一般情况

1.项目名称(中英文名、化学名、结构式及CAS商品名等)及注册类别

[通用名]他达拉非

[中文化学名称](6R-12aR)-6-(1,3-苯并二噁茂-5-)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1’,2’-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮

[英文化学名称](6R-12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-2-methyl-6-[3,4-(methylenedioxy)phenyl]pyrazino[1’,2’:1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione

[英文名称]Tadalafil

[商品名]Cialis(西力士,犀利士,希爱力)

[化学结构式]

                           

分子式C22H19N304       分子量:389.40

CAS 登录号:171596-29-5

[注册分类]3+4

2.拟开发剂型及规格

片剂规格: 5mg20mg

3.适应症

治疗男性勃起功能障碍。需要性刺激以使本品生效。2011106日,美国食品药品管理局(FDA)批准他达拉非用于治疗良性前列腺增生肺动脉高压(PAH

4.用法用量

口服。 

1用于成年男性:本品的推荐剂量为10mg,在进行性生活之前服用,不受进食的影响。如果服用10mg 效果不显著,可以服用20mg。可至少在性生活前30分钟服用。最大服药频率为每日一次。最好不要连续每日服用他达拉非,因为尚未确定长期服用的安全性。同时,因为他达拉非的作用经常持续超过一天。 

2用于老年男性:老年人无须调整剂量。   

3用于肾功能不全的男性对于轻至中度肾功能不全的患者无须调整剂量。对于

重度肾功能不全的患者,最大推荐剂量为10mg。  

4)用于肝功能不全的男性:本品的推荐剂量为10mg,在进行性生活之前服用,

不受进食的影响。关于重度肝功能不全(Child-Pugh 分级C)患者使用他达拉非的临床安全性信息有限;如果对此类患者,开处方,需要处方医生对每位患者进行认真的利益/风险评估。尚无肝功能不全的患者服,用高于10mg剂量的数据

18岁以下者不得服用本品。他达拉非不能用于女性。

5.可能的不良反应及禁忌

不良反应报道最多的副反应通常为头痛和消化不良, 眼睑肿胀或描述为眼痛和结

膜充血是少见的副反应。报告显示由他达拉非所引起的副反应是短暂的、轻微的或

是中度的。

禁忌1、已知对他达拉非及其处方中的成分过敏的患者不得服用本品;2、临床研究表明他达拉非可以增强硝酸盐类药物的降压作用。这被认为硝酸盐类药物和他达拉非共同作用于一氧化氮/ cGMP通路的结果。因此,正在服用任何形式的硝酸盐类药物的患者禁止服用本品。性生活会给心脏病患者带来潜在的心脏风险。因此,勃起功能障碍的治疗药物,包括他达拉非在内,不应用于建议不宜进行性生活的心脏病患者。对已患有心脏病的患者,医生应考虑性生活潜在的心脏风险。3、已进行的临床试验不包括下列心血管疾病患者,因此这些人群严禁服用他达拉非:

(1)在最近90天内发生过心肌梗塞的患者

(2)不稳定型心绞痛或在性交过程中发生过心绞痛的患者

(3)在过去6个月内达到纽约心脏病协会诊断标准2级或超过2级的心衰患者

(4)难治性心律失常、低血压(<90/50mmHg,或难治性高血压患者

(5)最近6个月内发生过中风的患者

 

二.国内外上市情况

1.国外上市情况

勃起功能障碍( erectile dysfunctionED)是男性常见病,ED不仅危害男性健康,还影响夫妻间的性生活和谐,从而破坏夫妻间的和睦。其常见危险因素包括:缺乏运动、肥胖、吸烟、高胆固醇血症、代谢性、内分泌疾病等。

ED病因十分复杂,目前认为L-Arg(精氨酸)-NO-cGMP通路是阴茎勃起的主要机制,国际公认的治疗方法包括一线(心理治疗和行为疗法、口服药物、真空负压吸引)、二线(尿道给药、海绵体注射)和三线治疗(阴茎支撑体植入)

九十年代后期口服PDE5抑制剂的问世翻开了ED治疗史的新篇章。因为PDE5主要存在于阴茎,选择性抑制该酶能够增加血管和平滑肌细胞内cGMP的水平。PDE5抑制剂便利的口服给药途径、满意的治疗效果、良好的安全性及患者对不良反应的耐受程度,使此类药物成为公认的ED治疗首选。该类药物使ED治疗后的总体性交成功率可接近70%,成为最有效、最受欢迎的ED治疗方法之一。

他达拉非由美国礼来公司研发2003年首次在美国上市,商品名为希爱力。产品销售已达十多年,其安全性得到市场的认可,以商品名“CIALIS”上市治疗ED的片剂规格有2.5mg、5mg、10mg、20mg四个规格,为薄膜包衣片。产品已经在欧盟、东南亚 、北美、俄罗斯、南非、澳大利亚、新西兰、以色列、日本、中国等国家和地区上市

2. 国内上市和申报情况

1)上市

无国产企业上市。

原研礼来公司的希爱力 2004年开始在中国进口,有2.5mg/片、5mg/片、10mg/片、20mg/片四种规格

注册证号

产品名称

商品名

公司名称

批准日期

规格

剂型

有效期

H20130360

他达拉非片

希爱力

Eli Lilly Nederland B.V.

2013-05-17

2.5mg  14片/盒,28片/盒

片剂

2018-03-28

H20130361

他达拉非片

希爱力

Eli Lilly Nederland B.V.

2013-05-17

5mg  14片/盒,28片/盒

片剂

2018-03-28

H20140852

他达拉非片

希爱力

Eli Lilly Nederland B.V.

2014-10-31

20mg  2片/盒;4片/盒

片剂

2019-10-30

H20140853

他达拉非片

希爱力

Eli Lilly Nederland B.V.

2014-10-31

20mg  28片/盒;56片/盒

片剂

2019-10-30

H20140817

他达拉非片

希爱力

Eli Lilly Nederland B.V.

2014-10-31

10mg  4片/盒

片剂

2019-10-30

H20140818

他达拉非片

希爱力

Eli Lilly Nederland B.V.

2014-10-31

20mg  1片/盒;8片/盒

片剂

2019-10-30

H20170022

他达拉非片

希爱力

Eli Lilly Nederland B.V.

2017-01-18

5mg  14片/盒,28片/盒。

片剂

2018-03-28

H20170021

他达拉非片

希爱力

Eli Lilly Nederland B.V.

2017-01-18

2.5mg  14片/盒,28片/盒。

片剂

2018-03-28

H20170284

他达拉非片

希爱力

Eli Lilly Nederland B.V.

2017-05-26

20mg  1片/盒;2片/盒

片剂

2019-10-30

H20170283

他达拉非片

希爱力

Eli Lilly Nederland B.V.

2017-05-26

10mg  4片/盒

片剂

2019-10-30

H20170285

他达拉非片

希爱力

Eli Lilly Nederland B.V.

2017-05-26

20mg  4片/盒;8片/盒

片剂

2019-10-30

H20170286

他达拉非片

希爱力

Eli Lilly Nederland B.V.

2017-05-26

20mg  28片/盒;56片/盒

片剂

2019-10-30

2)申报情况

31家企业申报原料药,这些企业均同时申报了制剂的注册审评。

药品名称

受理号

申请类型

注册分类

承办日期

企业名称

他达拉非

CYHS1700336

仿制

3

2017-12-26

齐鲁天和惠世制药有限公司

他达拉非

CYHS1700348

仿制

3

2017-12-08

南京正大天晴制药有限公司

他达拉非

CYHS1700178

仿制

3

2017-07-10

长春海悦药业股份有限公司

他达拉非

CXHR1600048

复审

2016-07-16

瑞阳制药有限公司

他达拉非

CXHR1600047

复审

2016-07-06

福建广生堂药业股份有限公司

他达拉非

CXHS1500170

新药

3.1

2016-05-20

吉林益民堂制药有限公司

他达拉非

CXHL1500864

新药

3.1

2016-03-14

青岛金峰制药有限公司

他达拉非

JXHL1500285

进口

2015-11-27

广州安信医药有限公司

他达拉非

JXHL1500240

进口

2015-09-21

北京韩美药品有限公司

他达拉非

CXHL1501673

新药

3.1

2015-09-09

湘北威尔曼制药股份有限公司

他达拉非

JXHL1500146

进口

2015-06-25

北京安森博医药科技有限公司

他达拉非

CXHL1500712

新药

3.1

2015-06-05

常州亚邦制药有限公司

他达拉非

CXHL1500669

新药

3.1

2015-05-13

湖南千金湘江药业股份有限公司

他达拉非

CXHL1401759

新药

3.1

2015-02-27

山东特珐曼药业有限公司

他达拉非

CXHL1402072

新药

3.1

2015-02-05

重庆华邦胜凯制药有限公司

他达拉非

CXHL1402205

新药

3.1

2015-02-03

山东创新药物研发有限公司

他达拉非

CXHS1400265

新药

3.1

2015-01-19

浙江普洛得邦制药有限公司

他达拉非

CXHL1401104

新药

3.1

2014-11-03

江西青峰药业有限公司

他达拉非

CXHL1400795

新药

3.1

2014-09-25

南京白敬宇制药有限责任公司

他达拉非

JXHL1400310

进口

2014-09-18

广州佰瑞医药有限公司

他达拉非

CXHL1400563

新药

3.1

2014-08-01

山西普德药业股份有限公司

他达拉非

CXHL1400418

新药

3.1

2014-07-01

四川百利药业有限责任公司

他达拉非

CXHS1400009

新药

3.1

2014-06-25

山东罗欣药业股份有限公司

他达拉非

CXHL1400228

新药

3.1

2014-05-04

山东诚创医药技术开发有限公司

他达拉非

CXHS1400024

新药

3.1

2014-04-17

珠海联邦制药股份有限公司

他达拉非

CXHL1400100

新药

3.1

2014-04-16

修正药业集团许昌修正制药有限公司

他达拉非

CXHL1301443

新药

3.1

2014-04-03

黄冈赛康药业有限公司

他达拉非

CXHS1300234

新药

3.1

2014-01-10

浙江华海药业股份有限公司

他达拉非

CXHL1300563

新药

3.1

2013-08-29

成都则康堂医药科技有限公司

他达拉非

CXHL1200882

新药

3.1

2013-04-10

华润赛科药业有限责任公司

他达拉非

CXHS1200347

新药

3.1

2013-03-21

江苏恒瑞医药股份有限公司

 

三、国内外市场情况及前景分析

1. ED流行病学和市场容量

在全球人口老龄化的推动下,以及现代化工作生活的压力下,ED患者数量呈现出

逐年增长的态势。据世界卫生组织数据,全球男性勃起机能障碍者约占10%,仅美国有1800万勃起功能障碍者,辉瑞的万艾可自2001年~2016年已创下了285亿美元的业绩。

随着人类的进步和科学的发展,千亿真人网址国已将人类男性特有的四大疾病提到议事日程。其中性功能障碍是居前列腺疾病之后的第二大疾病,此外是男性不育症和性传播疾病。2016年最新统计数据显示,千亿真人网址国40岁以上人群的ED患病率为46.2%;年龄在30-50岁的患者占比56%;因此ED治疗领域已成为倍受瞩目的市场。据《中国六大终端用药市场蓝皮书》显示,2012年~2016年,五年间千亿真人网址国抗ED市场已超过了百亿元规模,达到了110.28亿元,年平均增长率达到了28.80%

  2. 他达拉非的国内市场

1)本品的国内销售情况

目前仅礼来公司独家销售,根据全国重点城市医院数据,礼来公司的他达拉非从2012年至2016年呈逐年增长态势。2016年的销售金额为3475万元。

药品名称

企业名称

年份

销售金额(元)

销售金额占比(%)

他达拉非

礼来

2012

15,334,425.00

9.91

他达拉非

礼来

2013

21,108,662.00

13.64

他达拉非

礼来

2014

25,871,152.00

16.72

他达拉非

礼来

2015

30,109,411.00

19.46

他达拉非

礼来

2016

34,754,904.00

22.46

他达拉非

礼来

2017

27,558,070.00

17.81

千亿真人网址国男性不同程度的勃起功能障碍者已过亿,基本上与糖尿病的发病状况相近。在对于个人ED的处理过程中,患者往往是顺其自然或采用自千亿真人网址治疗,很多患者未能及时合理的接受规范用药,庞大的市场有待拓展。而另一特点是,自千亿真人网址药疗占据了80%以上。因此,在医院市场销售量仅数千万元的形势下,药店零售市场却翻了40多倍。

数据显示,2016年千亿真人网址国抗ED化药市场销售规模已达到了35.95亿元,同比上一年增长了26.41%其中国内公立医院系统仅在亿元左右,由于这一类药物尚未载入《医保目录》,医院市场仅是一小部分。而广大的市场源于药店零售终端。其主要品种是西地那非、他达拉非、伐地那非。而盐酸阿扑吗啡舌下片、前列腺素E1乳膏、睾酮贴剂、达泊西汀等用量较少。在他达拉非的推动下,预计2017年国内抗ED化药销售额将达到45亿的市场规模。

 

2)同类药物的销售额对比情况

年份

销售额(元)

他达拉非

西地那非

伐地那非

2012年

15,334,425.00

17,185,344.00

5,440,179.00

2013年

21,108,662.00

19,357,629.00

6,030,673.00

2014年

25,871,152.00

23,454,951.00

2,858,752.00

2015年

30,109,411.00

25,321,907.00

1,500,117.00

2016年

34,754,904.00

28,503,945.00

279,407.00

2017年

27,558,070.00

25,847,160.00

58,717.00

由上表可见,他达拉非在全国重点城市医院的销售额已超过老牌ED用药西地那非(伟哥)。2016年,他达拉非的重点城市医院销售金额为3475万元,西地那非为2585万元,伐地那非仅为28万元。伐地那非的销售额萎缩得非常厉害。

 

 3.他达拉非的全球销售情况及与同类药物的市场对比

年份

销售额(百万美元)

他达拉非

西地那非

伐地那非

阿伐那非

2009年

1,630.30

2,534.40

580.20


2010年

1,764.70

2,631.40

529.50


2011年

2,129.00

3,037.30

585.70


2012年

2,245.70

3,173.60

524.80


2013年

2,494.70

2,917.70

482.50


2014年

2,944.20

3,000.10

438.20

59.00

2015年

3,196.40

3,056.70

388.80

57.30

2016年

3,661.50

3,252.70

364.50

65.90

1998年,万艾可在美国上市后一直占据着ED领域治疗用药的冠军宝座,销售额稳步上涨,但在2011年之后便一直维持在30亿美元左右没有什么增长

他达拉非上市初期成绩虽不如万艾可,但增长速度迅猛与西地那非相比,他达拉非的销售额在2014年前是低于西地那非的,2014年已与西地那非相当,2015年之后便超过西地那非位居第一,2016年的销售额约达37亿美元。伐地那非和阿伐那非所占份额较小。

4.中标价

药品名称

生产企业

中标价

年份

地区

剂型规格

他达拉非片

礼来

31.79

2017

江苏

5mg*14

他达拉非片

礼来

100.34

2017

江苏

20mg*2

 

本品的特点

1、药理作用、作用机制方面的特点:

他达拉非是cGMP特异性PDE5的选择性、可逆性抑制剂。当有性刺激导致阴茎海绵体局部释放NO时,PDE5受到他达拉非抑制,使阴茎血管及海绵体平滑肌细胞内cGMP水平提高,导致平滑肌松弛,血液流入阴茎海绵体组织,产生勃起。如果无性刺激,他达拉非不发生作用。

2、药代动力学方面的特点:

吸收:他达拉非口服后快速吸收,服药后中位时间2小时达到平均最大观测血浆浓度(Cmax),口服本品后的绝对生物利用度尚未明确。他达拉非的吸收率和程度不受食物的影响,所以本品可以与或不与食物同服,服药时间(早晨或晚上)对吸收率和程度没有临床意义的影响。    

分布:平均分布容积约63升,说明他达拉非分布进入组织。在治疗浓度,血浆内94%的他达拉非与蛋白结合,蛋白结合不受肾功能损害的影响。健康受试者有不到 0.0005%服药剂量的药物出现在精液内。

代谢:他达拉非主要由细胞色素 P450(CYP)3A4 异构体代谢。主要的循环代谢产物是葡萄糖醛酸甲基儿茶酚,这一代谢产物对 PDE5 的作用比他达拉非至少弱13000倍,因此代谢产物浓度不具有临床活性。

清除:健康受试者口服他达拉非平均清除率为2.5L/hr,平均半衰期为17.5小时。他达拉非主要以无活性的代谢产物形式排泄,主要从粪便(61%的剂量),少部分从尿中排出(36%的剂量)

特殊人群:

老年人:健康老年受试者(65岁或以上)口服他达拉非清除率较低,使得AUC1945岁的健康受试者高25%。这一年龄的影响无临床意义,且无须调整剂量。

肾功能不全患者:在单剂量他达拉非(520mg)临床药理学研究中,他达拉非的暴露量(AUC)在轻度(肌酐清除率5180ml/min)或中度(肌酐清除率3150ml/min)肾功能不全患者和肾病晚期使用透析的患者中大约增加一倍。在血液透析的患者中观察到Cmax比健康受试者高41%。血液透析对他达拉非的清除帮助不大。

肝功能不全患者:在轻度和中度肝功能损害受试者(Child-Pugh AB),他达拉非的AUC与健康受试者相似。因此无须调整剂量。关于重度肝功能不全(Child-Pugh 分级C)患者使用本品的临床安全性信息有限;如果对此类患者开处方,需要处方医生对每位患者进行认真的利益/风险评估。对肝功能不全的患者每日服用超过10mg他达拉非的情况,目前尚无资料。

糖尿病患者:糖尿病患者他达拉非的AUC比健康受试者约低19%。尽管存在这一差别,但无须调整剂量

3、毒性及不良反应特点:

基于传统的药理学安全性、致畸性、致癌性和生殖毒性的研究,临床前资料显示他达拉非对人体没有特殊危害。

给予小鼠或大鼠最高剂量1000mg/kg/天的他达拉非,未见致畸、胚胎毒性或胎儿毒性。在大鼠围产期的研究中,观测不到效应的剂量是30mg/kg/天。给予怀孕的大鼠相同剂量,其AUC是人类服用20mg的剂量AUC18倍。

没有发现雌性、雄性大鼠的生育功能受损。给予狗他达拉非以25mg/kg/天的剂量甚至更多(比人20mg/kg/天的剂量至少多3倍的AUC3.718.6〕),连续612个月,发现有的狗的输精管上皮细胞发生退化,并由此导致的精子生成数量出现降低。

4、临床方面的特点:

在亚洲人种进行的随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中,对中国(5个试验中心,304例患者)、新加坡(2个试验中心,33例患者)、菲律宾(3个试验中心,30例患者)三个国家中的ED患者(最小18岁,新加坡患者最小年龄为22)进行调查,患者最短有3个月的病史,且为单一性伙伴。上述患者给予10 mg20 mg的他达拉非,尝试性交成功率分别为62%70%,而安慰剂的尝试性交成功率为32% (P <0.001)。服用10 mg20 mg的他达拉非的患者中,在治疗终点分别有81%86%勃起状态得到了改善,而使用安慰剂的患者中仅有44%报告勃起功能得到了改善(P<0.001)

全球(包括中国)的10000多名他达拉非受试者中进行的100多项研究明确了他达拉非的药物安全性和临床疗效,他达拉非疗效迅速(30分钟内),持续时间长(36小时),疗效不受高脂饮食的影响,ED患者可以自由选择服药和性生活的时间,而不必预先计划、机械地刻意安排,使性生活达到时间和空间上的双重自由,有利于ED患者的身心同治。

 

五.与同类药物比较的优势

目前在临床应用的PDE5抑制剂有4种,他们分别是西地那非、伐地那非、他达拉非和阿伐那非。4种药物作用机制相同,但由于分子结构不同,使得药代动力学,起效时间和作用时间方面有所区别。

四种口服PDE-5抑制剂特点

通用名

商品名

研发厂家

研究进展

剂量

特点

西地那非

万艾可

辉瑞

1998年在美国上市

2550100mg

FDA批准的第一个ED口服治疗药物,给药后30120分钟(平均60min),血药浓度达高峰,半衰期4h

伐地那非

利维他

拜耳/葛兰素史克

20038月在美国上市

2.551020mg

活性为西地那非的10倍,给药后3036min起效,药效可维持912h。对ED病史较长且合并多种病症如糖尿病及高血压的患者有较佳的疗效,而西地那非的疗效较差或无效

他达拉非

希爱力

礼来/艾科斯

200311月在美国上市

2.551020mg

PDE5的抑制性高于西地那非,半衰期大于17h,药效可维持2436h

阿伐那非

Zepeed(R)

Stendra(R)Spedra(R)

日本田边三菱制药公司研制,转让给美国Vivus公司

2012326日韩国,2012427FDA,2013621EMA

50,100200mg

阿伐那非起效最快,不良反应低

ED是中老年男性的常见病,多发病,ED的治疗方法多种,口服治疗无疑是方便,费用相对低廉的一种。口服PDE5抑制剂他达拉非,疗效肯定,作用时间长,他达拉非的吸收率和程度不受食物的影响,所以本品可以与或不与食物同服。一般无心血管方面的不良反应;与抗高血压药物合用不会增加低血压症状的发生率;与高选择性的α受体阻滞剂如坦索罗辛或阿呋唑嗪合用治疗BPHED是安全的;对精子生成及性激素无影响;较少出现视觉障碍(蓝视症等);能提高对合并抑郁症和合并精尿病ED患者的疗效;临床不良反应较少,一般为轻度到中度,随着服药时间延长而减弱或消失。因此,他达拉非用于治疗ED具有良好的耐受性和安全性。

他达拉非口服经胃肠道吸收后,能在30分钟内起效,且疗效持续36小时,是目前仅有的三种ED药物中起效最快,药效持续时间最长,且唯一不受高脂饮食和酒精摄入影响的药物。而西地那非和伐地那非需提前3小时服用,药效持续时间不超过1小时,酒精和高脂饮食均影响药效的发挥。凭借这些明显的药效优势,他达拉非轻松跻身“重磅炸弹”药物行列。

 

五.三废情况及处理措施

反应步骤

三废情况

处置措施

第一步

异丙醇

可回收套用

第二步

四氢呋喃、异丙醇

可分步回收套用

第三步

四氢呋喃、异丙醇

可分步回收套用

第四步

正丁醇

可回收套用

 

六.设备要求

合成车间常规设备。

片剂车间常规设备。

 

、项目进展情况

已走通他达拉非原料药合成路线,经结构确证为目标化合物,完成了小试工艺优化及实验室中试放大;完成了原料药的分析方法学研究,完成了他达拉非片的处方工艺研究和小试研究。

完成了自制制剂与参比制剂的对照研究,完成了片剂的处方工艺研究和小试研究。

 

 

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2018315


2018-03-15

他达拉非原料及片项目简介